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Sena est recruté par Yoichi Hiruma, un étudiant diabolique et stratégique, pour rejoindre l’équipe de football américain du lycée Deimon Devil Bats. Hiruma, accompagné de Ryokan Kurita, un joueur gigantesque mais doux, voit en Sena un grand potentiel en tant que porteur de balle rapide et agile. Sous le pseudonyme Eyeshield 21, Sena devient le porteur de balle secret de l’équipe, dissimulant son identité derrière un casque aux visières teintées.